心血管疾病（CVD）是目前全球的头号死因，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它死因，而动脉粥样硬化（AS）是CVD的病理基础，是累及弹力型动脉（主动脉及其分支）和弹力肌型动脉（冠状动脉、脑动脉等）一类常见血管疾病。AS的发病有多种危险因素和分子机制，如高血脂或高血糖、局部或全身炎症反应等。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌是AS发展和恶化的影响因素。

　近期，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家 实验室王琰教授/蒋建东院士团队与吉林大学心血管中心佟倩教授进行合作研究，阐明了小檗碱（BBR）以维生素样的作用下调肠道菌胆碱-TMA-TMAO代谢通路而改善动脉粥样硬化症的分子机制。 

   Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota.Signal Transduction and Targeted Therapy.详情请点击查看>> 

1、靶点的发现: 压制肠道菌TMAO的生成

   三甲胺（TMA）是一种肠道菌衍生的代谢产物；肠道菌通过分解摄入的红肉或动物内脏中的膳食磷脂酰胆碱/胆碱、左旋肉碱或甜菜碱而生成。被吸收入血的肠道TMA被黄素单加氧酶家族成员（例如肝脏中的黄素单加氧酶3，FMO3）进一步转化为三甲胺-N-氧化物（TMAO），促进了动脉粥样硬化斑块形成。表明，与传统的危险因素不同，TMAO是AS的独立预测因子和促进剂。事实上，TMAO通过多种机制加重AS，包括增强对泡沫细胞形成的作用、血小板高反应性和血栓形成风险，直接激活炎症反应和干扰胆固醇的反向转运，因此， 压制肠道菌TMAO的生成被认为是干预AS疾病发生发展潜在的新靶点。

2、维生素样作用：下调胆碱-TMA-TMAO代谢通路

图1 小檗碱代谢物 （dhBBR） 压制肠道菌胆碱TMA裂解酶（CutC）的机制

3、临床试验： 作用于肠道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善动脉粥样硬化

    该研究也进一步开展了21个高脂血症伴动脉粥样硬化患者口服BBR的临床试验，结果表明口服BBR四个月后斑块评分减少了3.2% （P < 0.05），其粪便和血中TMA 和TMAO 含量分别降低了38%和29%（粪便：P < 0.05； P < 0.05）， 及37%和35%（血：P < 0.001； P < 0.05）。结果证实，BBR可能作用于肠道菌CutC/CutD 及FMO/FAD并以维生素样的作用方式减少肠道菌TMAO的生物合成，从而改善动脉粥样硬化症。本研究 发现小檗碱通过作用肠道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善动脉粥样硬化的药效及分子机制，并通过临床试验得到验证。该研究对天然药物（难吸收）体内代谢及分子药理的研究具有广泛的意义和重要的科学价值。

    该研究成果在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（信号传导与靶向治疗）在线发表，中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-011，2021-I2M-1-007）、NSFC（81573493，82173888）和"创新药物非临床药物代谢及PK-PD研究"北京市实验室（Z141102004414062）等资助了该研究。

 图2 小檗碱通过维生素样作用下调肠道菌TMAO的生成而改善动脉粥样硬化症

   使用仪器：岛津液相色谱质谱联用仪LCMS-8050

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