质谱成像和荧光成像结合的多模态成像技术是近年来研究的热点，可在分子水平准确定位肿瘤组织及药物在组织中的分布，助力研究人员设计探针来动态示踪抗癌药物的作用机制。近日，分析测试百科网采访了中国科学院兰州化学物理研究所师彦平研究员，他分享了团队面向人民生命健康，在新药研发、疾病诊断等领域的研究进展，对色谱、光谱、质谱在科研中发挥的作用和仪器企业如何助力创新型科研分享了心得。
师彦平 研究员
癌症是威胁人类生命健康的重大疾病，药物治疗（化疗）是治疗癌症的有效手段之一。为进一步提高疗效、降低毒副作用，抗癌药物的定位递送和准确释放成为抗癌药物研发的重要内容。然而，如何实时在线准确示踪抗癌药物的递送过程、释药过程以及生物分布与代谢是迫切需要分析科学解决的难点和核心问题。
师彦平团队利用荧光成像和质谱成像相结合的多模式成像分析技术，成功实现了实时准确示踪靶向结直肠的新型前药定位递送、释放、分布与代谢的全过程， 相关成果发表在Analytical Chemistry（2020, 92: 9039-9047;2021, 93: 15080-15087）期刊上，获中国发明授权（ZL 201910659179.4）1件。
利用多模态成像分析技术实现靶向结直肠的新型前药的实时准确示踪
CLSM激光共聚焦显微镜，FL荧光成像，IMS质谱成像
研究人员创新性地设计合成了一种新型的偶氮基前药AP-N=N-Cy，该偶氮基前药由前体药物分子（AP）通过多功能的偶氮苯基团与近红外荧光团（Cy）相连接而成。研究结果表明，该偶氮基前药不仅可作为对偶氮还原酶响应的近红外探针以实时示踪药物递送过程，而且还可作为抗癌药物分子（AdP）的递送平台。在偶氮还原酶存在的情况下，AP-N=N-Cy中的多功能偶氮苯基会发生断裂进而释放AdP和Cy，其偶氮苯基团充当了开启Cy荧光的开关，它的引入使得该偶氮基前药具有了独特的荧光开关特性。基于偶氮还原酶会特异性地在结肠中分泌，该偶氮基前药实现了在结肠中特异性的定位递送与靶向释放。
该偶氮基前药可以口服，并且在到达结肠前具有高稳定性和低毒性。鉴于抗癌药物分子释放与荧光开启过程的同步性，可利用荧光成像方法对抗癌药物分子在体外、离体和体内的递送进行准确示踪，并利用质谱成像在分子水平上对AdP和Cy在不同组织中的生物分布进行准确分析。这是首次通过多模式成像方法在体内对结肠特异性的药物释放和生物分布进行实时的准确示踪。
手术治疗（外科治疗）也是癌症常见和有效的治疗手段之一。癌症部位的准确成像能够保障肿瘤组织的完全切除和健康组织的不必要切除，不仅是癌症临床诊断的重要手段，也是肿瘤手术治疗的“导航”。然而，如何实现肿瘤病变组织和正常组织的准确成像辨识是分析科学的难点和核心问题。
师彦平团队利用肿瘤缺氧和高浓度谷胱甘肽的微环境特征，采用非共价的构筑理念，创新性地设计制备了一种“双锁”近红外荧光探针CF3C4A-CySS。该CF3C4A-CySS探针仅仅在肿瘤微环境中缺氧和高浓度谷胱甘肽的共同作用下被激活，开启近红外荧光信号。研究人员在细胞和荷瘤小鼠等体内外实验中验证了“双锁”探针CF3C4A-CySS的特异性成像性能。此外，研究人员还利用质谱成像技术，在分子水平上进一步确证CF3C4A-CySS探针在肿瘤部位定位激活的特性。结果表明，设计制备的“双锁”近红外荧光探针CF3C4A-CySS能同时响应肿瘤缺氧和谷胱甘肽两种刺激，高选择性地探针肿瘤细胞和肿瘤组织，为准确的肿瘤成像和肿瘤诊断提供了技术手段。
双锁定近红外荧光探针在肿瘤微环境下激活示意图
该研究工作以“Noncovalent Dual-Locked Near-Infrared Fluorescent Probe for Precise Imaging of Tumor via Hypoxia/Glutathione Activation”为题发表在Analytical Chemistry (2022, 94: 6574-6581)
归国20多年来，师彦平研究员开展了多项科研工作，涉及天然药物、药食安全、疾病早期诊断等，获甘肃省自然科学奖5项，发表SCI收录论文300余篇
“做好科研，要有好工具，科学仪器对科研贡献巨大。”师彦平老师常给学生们讲。台秤使用得再准确，比不上天平的精度，天平使用得再准确，比不上质谱的精度。师彦平研究员说，“我最早的研究方向是天然药化，其中最主要的任务是天然产物的结构鉴定。”2001年回国后，师彦平研究员使用研究所已配置的岛津紫外仪，进行有机化合物的结构鉴定。他在开展药食安全研究工作后，团队添置了岛津的液相色谱仪，对药食复杂样品进行分离分析和定性定量检测，通过与标准品对照来确定化合物种类。2019年团队添置了岛津的成像质谱显微镜，用于研究天然药物代谢物的空间分布和药物分子的靶向释放过程等科研工作。
回顾与岛津20多年的合作，师彦平研究员表示，首先，岛津的科学仪器非常全面且历史悠久，比如紫外、原子吸收、气相、液相，质谱亦有50年历史，这种综合性的优势有利于不同领域和学科的科研人员开展工作。
岛津质谱成像显微镜（iMScope TRIO）仪器图
第二，岛津提供了好的贴心的服务。师彦平研究员以质谱成像显微镜为例，分享了岛津“打动”自己的几件事。
2021年伊始，质谱成像仪器开机后运行不稳定，当时疫情严重，“可能维修工程师很容易找个借口，就可以不来了。但接到电话后工程师立即办手续、测核酸，尽快赶到了实验室进行调试，使仪器正常运行。”师彦平研究员说，“当时疫情蔓延，岛津的工程师让我们很感动。”
质谱成像仪运转1年多后，定标用的真空规出现问题，为了使仪器恢复正常状态，岛津及时免费更换了新部件。
“仪器运转期间伴随者疫情蔓延，岛津团队在线提供了很多支持。如果服务不到位，1年半载就拖过去了。”师彦平研究员说，“正因为仪器一直很好地运转，有力地支撑团队每天的分析任务，因此我们近两年完成了很多重要的科研工作。”
质谱成像作为新兴技术，师彦平团队在研究过程中边学边用。团队一开始使用仪器遇到很多瓶颈，发表论文的过程中有很多针对仪器的疑问，岛津的工程师耐心地帮助解决问题。正是这些好的贴心的服务，保证了研究人员科研工作的顺利开展。
第三，岛津仪器在科研工作中发挥了重要作用，提供了有效解决方案。
岛津推出的质谱成像显微镜等仪器具有前沿创新性，为科研人员提供了平台。质谱成像（MSI）作为一种免标记的分子成像技术，可直接获取药物及其代谢物以及脂质、多肽、蛋白质等内源性代谢物在组织中的分子信息和空间分布信息，在生物、医学等领域展现出良好的应用前景。师彦平团队在2019年采购了岛津的质谱成像显微镜，这是西北五省第一台质谱成像仪，可覆盖西北五省的科研工作。团队应用成像质谱开展了大米、枸杞等国家自然科学基金委项目，研究了内源性代谢物定位及其空间分布等研究工作，取得了一系列成果（发表论文Food Chemistry, 2023, 398: 133911；Journal of Chromatography A, 2021, 1651: 462302；Talanta, 2021, 234: 122687）。岛津的紫外、液相色谱等仪器设备在西部特色中藏药的化学成分研究、天然产物的结构鉴定中发挥了重要作用。师彦平研究员说，课题组对中草药中活性成分结构鉴定，岛津的制备液相色谱发挥了重要作用，制备出宏量的高纯度化合物，更利于结构鉴定和活性筛选。而传统的常压开口柱色谱方法获得的化合物样品纯度低，结构鉴定受到干扰。
第四，岛津长期致力于促进行业交流，大力支持全国的色谱会议。岛津通过仪器的研发、制造，为研究人员提供好的的科学工具。
师彦平团队面向人民生命健康，多年来在药食安全、新药研发、疾病诊疗方面攻克了一个又一个难题。“科研工作不是纯粹想出来的，大部分人不是爱因斯坦、霍金这种天才人物，科研探索要依靠不断的实验来验证，通过验证找出规律并固化为科学。”展望未来同岛津的合作时，师彦平研究员表示，“科学仪器在科学研究的全过程中发挥着巨大的作用。只要岛津百年老店一直在发展，我们必将展开更多更广的合作。”
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